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RESEARCH AND DEVELOPMENT

R&D

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중앙의학 The Korean Central Journal of Medicine Vol.28, No.5, May,1975

附子劑 投與로 因한 肝細胞 變化에 關한 電子顯微鏡的 硏究

慶北大學校 醫科大學 神經精神科學敎室      李 時 炯

An Electron Microscopic Study of the Changes of the Hepatocyte of Aconite Treated Rats
Si-Hyung Lee. M. D.
Dept. of Neuropsychiatry, Kyungpook National University, School of Medicine

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- Abstract -

Author's previous two reports indicate that aconite preparation has a significant effect on accelerating blood alcohol clearance rate, however, its mode of action has remained uncertain. Author presumed that, of the two major pathways of alcohol metabolism, increased MEOS activity rather than ADII pathway would be responsible for this effect.  

This is a study of the effect of aconite preparation on the morphological changes of rat liver cells by electron microscopy. 0.2 gm of specially detoxified aconite preparation was given to the rat three times each at four hour interval. The liver specimen was obtained one hour following the last dosage. Findings are summarized as follows;

1) Aconite treated liver cell showed that while rER were decreased proliferation of sER was significantly increased, which was considered as a reliable indicator of increased  MEOS activity in the liver cell. GERL and Golgi complex were also significantly proliferated indicating a rise in secretory activity of the liver cells.

2) Signs of a mild degree of degenerative changes of organelles were observed; ie, destruction of ribosome, fragmentation of rER, and changes of mitochondriae(decrease and deformity of cristae, decreased density due to swelling, and increased mitochodrial granule), however, these changes were not considered as a sign of serious cell damage.

3) Though lysosome was slightly increased as a reactive change following the above stated degenerative change, autophagic vacuole was not increased indicating the phenomenon of sequestration had not taken place yet. This is largely due to the short time interval between the last dosage given and the specimen obtained.

In summarizing the above findings, aconite treated animals showed significantly increased MEOS activity resulting from increased proliferation of sER, and it became a contributing factor in accelerating blood alcohol clearance rate.

Lastly, since sER is known to have many vitally important functions, the claims, made by herb medicine, that aconite is highly effective in controlling various clinical syndromes would be worth looking into.

 

<   >

附子는 그 毒性 때문에 西洋醫學에서는 거의 使用되지 않고 있으나 漢方에서는 여러 가지 症狀에 效果的으로 쓰여져 왔다. 著者는 先行硏究에서 附子 및 硫黃의 複合製劑가 飮酒後 宿醉現象에 治療的 效果가 큼을 臨床實驗에서 밝혔고 또 그 機轉을 究明함에 있어 家兎血中 酒精濃度에 미치는 影響에 관한 實驗的 硏究에서 附子劑가 血中酒精代謝를 현저히 促進시킨 結果를 報告한 바 있다.

酒精代謝는 大部分(90% 以上)이 肝細胞에서 이루워지고 그 中 約 3/4 ADH(alcohol dehydrogenase pathway, 나머지 1/4 MEOS(microsomal ethanol oxidizing system)activity를 通해 이루어지는 것으로 되어 있어서 附子製劑의 投與로 促進된 酒精代謝가 어느 機轉으로 되어지는가는 疑問으로 남아있다.

그래서 本 實驗은 附子劑의 酒精代謝促進은 比較的 限定性이 있는 ADH pathway 보다는 MEOS activity에 의한 것임을 示晙한 先行硏究의 假說을 檢討함에 있다.酒精代謝에 있어서 肝細胞의 microsome이 關與한다는 觀察은 1964 Iseri 등의 報告에서 비롯된다고 Lieber3)는 다음과 같이 정리하였다.

그들은 酒精投與한 쥐의 肝細胞에서 microsomal fraction sER(smooth-surfuced endoplasmic reticulum)의 현저한 增加를 報告하였고, 그후 Iseri, Rubin et al.가 쥐에서 Lane & Lieber, Rubin & Lieber등이 사람에서, 그리고 最近 Ishii et al.이 化學的으로 이와 類似한 報告를 하였다.

Lieber & Decaril4)은 이런 sER의 增殖은 곧 MEOS activity의 增加를 意味하고 이것이 酒精代謝를 促進시키는 한 要因으로 說明하였다.

그래서 本 硏究는 附子劑가 肝細胞의 微細構造에 미치는 形態學的 硏究를 통해 그것이 酒精代謝에 미치는 機轉을 究明코저 함에 있다.

 

<實驗材料 및 方法>

實驗動物은 體重 250gm內外의 成熟한 쥐를 암·수 區別없이 使用하였으며 아무런 處置를 않은 比較群과 附子劑를 投與한 實驗群으로 나누었다.

實驗群은 附子劑 0.2gm 5cc의 蒸溜水에 溶解시켜 4時間 간격으로 3回에 걸쳐 같은 量을 catheter를 통해 經口投與하였다. 最終投與 1時間後에 쥐를 회생시켜 肝의 組織學的 檢査를 實施했다電子顯微鏡的檢査는 0.2M이 되도록 sucrose를 加한 pH 7.4 phosphate buffer로 조정한 0∼4℃ OsO4(1%)溶液에 투입하여 1mm3의 組織片을 만들어 고정하였다. 脫水는 ethanol, penetration QY-1으로써, 그리고 포매는 Luft氏 方法에 의한 epoxy resin으로 하였다.

다음에 porter-blum ultramicrotome MT-2 type으로서 glass knife를 使用하여 400∼600A°으로 박전하여 uranyl acetate lead nitrate electron double stain을 하여 Hitachi Hu-11E-1 電子顯微鏡으로 觀察하였다.

 

<實 驗 成 績>

電子顯微鏡的 所見

1) 對照群 : 基本食만으로 아무런 處置를 않은 쥐의 肝細胞들의 電子顯微鏡的 所見은 Porter Bruni를 위시한 다른 學者들이 觀察한 所見과 一致하였다.卽 肝細胞의 核은 대략 둥글고 電子밀도는 비교적 낮으며 核小體는 著明하였다. 細胞體內에는 mitochondria, rER(rough-surfaced endothelial reticulum), sER, glycogen particle, golgi-complex, 그밖에 Iipid particle등이 보였다. Glycogen-particle은 小集團을 形成하여 散在하는 傾向이 있으며 특히 sER와 같이 있는 경우가 많았다. RER flattened sac을 나타내었고, 대체로 서로 平行하게 配列되어 小集團을 만들고 이들 集團은 細胞全體에 겹쳐서 散在하고 있었으며 glycogen particle과는 共存하지 않는 경향을 나타내었다. Golgi complex는 보통 細胞體內에 散在하는 경향을 보였으나 특히 核과 blecanaliculi 사이에 많이 보였으며 lamella, vesicle, vacuole등의 構造物들을 볼수 있었다. Mitochondria는 이들 구조물 사이에 많이 흩어져 있었으며 그 모양은 round 내지 oval하고 matrix는 풍부하며 cristae는 비교적 적은 편이다.

2) 實驗群 : Cytocavitary network에 일어난 變化를 총괄하면, rER의 감소와 同伴하여 ribosome이 脫落한 rER의 增加, sER의 增殖, 細胞質內에 여러 가지 空胞(vacuola) 및 水胞(vesicle)의 增價, golgi complex의 增殖 및 lysosome의 증가 등이었다.  rER mitochondria사이의 細胞質에 散在하였으나 大部分은 그 膜에 附着한 ribosome이 部分的으로, 혹은 完全히 脫落하였다. 이들의 배열은 正常인 肝細胞에서 관찰되는 바와 같이 잘 發達한 편평낭상, 혹은 관상구조가 數層이 나란히 배열된 형태, Iamellar structure를 維持하고 있는 것은 적고, 大部分이 disorganize되었거나, fragmentation이 되어 不規則한 모양을 한 空胞狀으로 散在되어 있다. Ribosome은 이들의 膜으로부터 脫落하여 세포질 기질에 유리된(free) 常態로 存在하는 것이 많았으며 이들 유리된(free) ribosome의 一部는 파괴되고, 파괴된 조각들이 모여 더 微細한 顆粒狀을 呈하고 있는 곳도 있었다. 이런 곳에서는 全體的으로 보아 free ribosome이나 attached(membrane bound) ribosome 모두가 감소되어 있었다. 이렇게 分節化(fragmented) rER의 膣內에는 大部分이 微細한 顆粒狀의 物質을 含有하고 있었으나 全體的으로 보아 이들 膣內의 電子密度는 주위의 細胞質基質보다 낮았다.

sER은 相當히 增殖하였고, 이들은 mitochondrea 사이의 細胞質에 集團的으로 모여있었다. 어떤 장소에서 이들 증식한 sER集團 근처에는 ribosome이 部分的으로 부착된 rER도 있어 ribosome이 탈락한 rER인지 순수한 sER의 增殖인지 區別하기가 곤란한 장소도 있었으나, 어떤 장소에서는 分明히 sER의 증식이라고 할 수 있는 것이 더 많았다. sER 增殖한 장소에서는 正常的으로 存在하는 glycogen particle은 相當히 감소하여, 이들 增殖된 구조물은 masking 되지 않고 그 形態가 잘 保存되어 있었다. 增殖한 sER은 大體로 空胞狀을 나타내었으나 모양은 相當히 불규칙하여 sawtooth appearance를 보이는 것이 많았고, 그 크기는 상당한 大小不同이었다. 이들의 크기는 대체로 分節化된 rER의 腔보다 더 큰 경향이 있으며, 그 內에는 微細한 顆粒狀의 物質이 혹은 성글게, 혹은 빽빽하게 함유되어 있어 大體로 rER의 腔보다는 그 전자밀도가 높은 편이었다.

sER 혹은 rER 外에, 細胞質에는 여러 가지의 空胞狀 혹은 水胞狀 構造物이 증가하였는데, 이들은 散在하는 것도 있었으나, 大部分이 golgi complex에 가까운 장소에 있었으며, 이들의 腔內에는 여러개의 coarse granule들을 함유하고 있었다. 이와 유사한 內容物을 함유한 空胞들은 golgi complex 주위에 모여 있으며, 이중 어떤 것들은 한줄 혹은 두어줄로 나란히 배열하여 golgi complex로 移行하는 過程을 보여주는 곳도 있었다. 그래서 이들 空胞狀構造物은 ER에서 由來되어 golgi complex로 移行하는 過程에서 나타나는 構造物, Novikoff가 제안한 golgi-associated endoplasmic reticulum(GERL)로 생각되었다.
  Golgi complex
는 그 數가 相當히 많아졌으며, 이것의 構成은 主로 vacuolar component이었다. 이들 vacuolar component內에는 前述한 GERL의 內容物과 同質性의 物質이 함유되어 있어 golgi complex의 增殖은 이들 GERL의 從軸的 융합의 結果로 해석되었다.

Lysosome의 數도 相當히 증가하여, 이들은 특히 peribiliary space에 많이 나타났다. 이들의 內容物은 空胞狀의 것이 많았으며 基質은 電子密度가 相當히 증가되어 나타났다. 어떤 장소에서는 Hruban 등이 지적한 focal cytoplasmic degradation(FCD), De Duve autophagic vacuole들도 나타났다. 이들은 變性된 小器官들, ribosome, mitochondria, endoplasmic reticulum등이 局所的으로 모여있고 그 주위는 두곳의 膜, Arstila 등이 지적한 바와 같이 ER의 膜으로 쌓여져있는 형태를 취하고 있었으며, 이들중 어떤 것은 그 基質의 電子密度가 증가되어 primary lysosome의 作用을 받고 있는 것으로 생각되는 것들도 관찰되었다. 그러나 이들 構造物, 즉 小器官의 變性으로 인한 autophagosome의 形成은 對照群에 비해 현저하게 증가한 것은 아니었다.

Mitochondria는 大部分이 상당히 커지고 cristae는 성글게 분포되어 있었다. cristae는 거의 消失하고 二重의 膜으로 쌓인 空胞처럼 나타나는 것도 있었으나 그 數는 적었다. Mitochondria의 邊綠은 거치상을 呈하고 全體的인 모양도 相當히 불규칙하였다. Matrix mitochondria가 腫脹되고 cristae는 減少하였기 때문에 相當히 넓은 部分을 차지하고 그 電子密度는 對照群에 比하여 낮은 경향을 보였으며, 그 內에는 ribosome정도의 크기 혹은 훨씬 더 크고 電子密度가 상당히 높은 顆粒들, mitochondrial granule들이 많이 증가하였다.

 

<考按 및 總括>

附子製劑로 處置된 쥐의 肝細胞에서 發見된 電子顯微鏡 所見들을 本 硏究目的과 聯關시켜 考察해 보고져 한다.

우선 MEOS Activity가 上昇된 것을 시사하는 所見으로서는 무엇보다 rER의 減少와 그리고 rER에서의 移行을 시사하는 部分들도 보이는 등 全體的으로 볼 때 sER의 현저한 增加가 특징적인 所見이다. sER에는 비단 酒精代謝뿐 아니고 여러 가지 卽 廣範圍한 藥物의 解毒作用이 關與하는 많은 효소들이 存在하고 있다.

Remmer Merkev는 쥐에 phenobarbital을 연속투여 했을 때 肝細胞에 sER가 增殖해서 microsome에서의 藥物代謝酵素, 즉 脫 methyl, 水酸化, 酸化, ester化 등에 관여하는 酸素의 活性이 上昇하는 것을 發見하고 이들 酵素가 sER에 局在하는 것을 報告했다. 그후 이러한 現象은 phenobarbital뿐 아니고 一般的으로 脂溶性藥物에 의해서도 일어나는 것을 알게 되었다.

그래서 오늘날 sER 增殖에 따라 microsome에서의 藥物代謝活性도 같이 上昇한다는건 잘 알려져 있다. 특히 脂溶性 藥物 투여후 일어나는 이러한 현상은 그 藥物이 sER膜의 燐脂質에 용해되어 거기서 代謝되어지는 反應像으로 풀이되고 있다. 따라서 sER의 이러한 藥物에 의한 증식은 肝細胞의 解毒反應의 亢進을 意味하는 것으로 Yamamoto는 結論짓고 있다.15)

그 다음 golgi complex의 構成要素인 水胞 및 空胞 등의 GERL, 그리고 完成된 golgi complex의 현저한 增加 등은 肝細胞內에서의 secretory activity가 上昇한 것을 意味하므로 藥物代謝酵素의 活性이 上昇함에 따른 解毒作用이 왕성해져서 解毒된 物質의 運送이 증가된 소견으로 看做된다. 또 相當히 減少된 glycogen 顆粒은 위의 增殖, 특히 sER golgi complex에 필요한 energy源으로서 消耗된 것으로도 看做되어 肝細胞內에 藥物解毒의 力價가 上昇된 다른 하나의 補充所見이 된다고 보아진다.

그러나 上記의 所見과 同時에 관찰되는 ribosome의 파괴, RER fragmentation, mitochondria內의 여러 가지 變化, cristae의 감소, 종창으로 인한 density의 감소, 그리고 電解質장애에 따른 顆粒의 증가 등은 蛋白質合成 및 energy生産에 관여하는 小器官에 일어난 가벼운 退行性變化로 간주된다. 그리고 lysosome도 약간 증가된 所見을 보였는데 이것은 上記와 같은 小器官들의 變性으로 因한 反應性 變化로 생각하였으나 autophagic vacuole의 증가는 顯著하지 않은 걸로 보아서 變性된 小器官을 sequestration시키는 현상은 아직 일어나지 않은 것으로 풀이되었다.

이것은 時間的으로 보아서 最後投藥 1時間에 切除하였으므로 反應性變化는 아직 일어나지 않았다고 보겠으나 經時的 檢査를 했더라면 時間이 經過함에 따라 증가될 것으로 推定된다. 事實 本 經驗은 時間의 經過에 따른 여러 變化를 추적 관찰함이 마땅하나 이것은 다음의 연구과제로 미루고 이번은 sER增殖有無에 대한 pilot study를 하는데 그친 것을 添言해둔다. 여하튼 위의 이러한 變化로서 이들 小器官들이 회복할 能力이 상실된 정도의 損傷이라고 볼 수 없으므로 本劑가 細胞에 損傷을 입혔다고 보기는 어렵다.

위의 所見들을 綜合하면 附子製劑가 肝細胞의 sER增殖을 통한 MEOS activity의 上昇으로 인해 血中 alcohol clearance rate가 促進된 것으로 해석하는데 無理가 없을 것이다끝으로 一般的으로 sER가 增殖된 경우 投與된 藥物의 代謝에 特異的인 酵素만을 誘導하는게 아니고 非特異的으로 本來 肝細胞 sER에 含有된 酸素群을 誘導한다. 이렇게 두고 볼 때 附子劑投與로 인해 증식된 sER는 一次的으로 附子劑 自體를 代謝시키기 위한 反應으로 해석되며 그 結果 二次的으로 酒精代謝를 促進시키게 된 것으로 풀이된다.

그리고 일단 증식된 sER는 알콜代謝뿐 아니고 다른 여러 가지 藥物에 대한 解毒作用外에 脂質, cholesterol glycogen 代謝, 그리고 ion 調節 등 여러 가지 機能이 있으므로 漢方에서 여러 가지 症狀에 有效하다는 附子의 機能을 이런 측면에서 앞으로 硏究해 볼 價値가 있을 것으로 사료된다.

 

<  >

附子劑의 酒精代謝促進의 機轉을 究明코져 體重 250gm內外의 쥐를 使用하여 4時間 간격으로 0.2gm 씩의 附子劑를 3回에 걸쳐 投與하여 肝細胞에 일어난 形態學的檢査를 電子顯微鏡을 통해 관찰한 結果를 아래에 要約한다.

1) 比較群에 比해 實驗群의 肝細胞에서 酒精代謝를 促進시키는 MEOS activity 증가를 지지하는 所見, rER는 감소된 反面 sER의 현저한 증식이 있었다. 그리고 肝細胞內에서의 secretory activity가 上昇한 것을 시사하는 GERL golgi complex의 증식도 현저하였으며 glycogen 顆粒의 감소는 위의 증식에 必要한 energy源으로서 소모된 것으로도 간주되어 藥物解毒의 力價가 全體的으로 보아서 上昇된 特異所見을 보였다.

2) 細胞內의 小器官에 가벼운 退行性變化를 시사하는 다음과 같은 所見들이 發見되었으나 이것은 극히 輕微한 變化로 간주되었다. ribosome의 파괴, rER fragmentation, mitochondria內의 여러 가지 變化(cristae의 감소, 종창으로 인한 density의 감소, 電解質장애에 따른 과립의 증가들이었다.

3) Lysosome도 약간 증가하여 위와 같은 小器官의 變性으로 因한 反應性變化가 일어난 것으로 간주되나 autophagic vacuole의 증가는 현저하지 않아서 sequestration 현상은 일어나지 않았다. 이것은 本 實驗이 最終投藥後 1時間에 切除된데 起因한 것으로 보며 經時관찰은 다음의 연구과제로 미룬다.

위의 所見들을 綜合해서 附子製劑가 肝細胞의 sER 증식을 통한 MEOS activity의 上昇으로 因해 blood alcohol clearance rate가 促進된 것으로 해석된다.

끝으로 일단 증가된 sER는 그 元來의 여러 가지 機能을 생각할 때 漢方에서 主張하는 附子劑의 광범한 임상효과는 이런 측면에서 연구되어져야 할 과제가 될 것을 附言한다.  (본 실험을 위해 많은 가르침과 도움을 주신 병리학 교실의 손대중, 서인수, 양 선생님께 심심한 사의를 표하며 바쁜 공부시간에 도와준 의학과 4년생 홍재봉, 이웅인, 함인석 제군에게 감사드린다.)

 

- References -

1) 曺晧哲, 珀宗漢, 李時炯 : 附子 및 硫黃의 複合劑가 宿醉에 미치는 영향, 最新醫學, 17 : 115-1120, 1974.
2)
洪載奉, 李雄烈, 朴宗漢, 李時炯 : 附子 및 硫黃의 複合劑가 家免血中 酒精濃度에 미치는 實驗的 硏究, 最新醫學, 17 : 1121-1123
3) Lieber, C.S : Ethanol and Liver. in Alcoholism. ed by Bourne FG Academic Press. N. Y. 63-98, 1973.
4) Lieber, C.S, and Decaril, I. M., Effect of Drug Administration on Ethanol Metabollism, J, Pharmacol. Exp. Ther. 181 : 278, 1972.
5) Porter, K. R., and Bruni, C. : An electron microscopic study of the early effects of 3-Me. DAB on rats liver cells, Cancer Res, 19 : 1959.
6) Fawcett, D.W., Observati ons on the cytology and electron microscopy of hepatic cell. J. Nat Cancer Inst, 15 : 1475, 1955.
7) Biempics, L., Kosower, N.S., and Novikoff, A.B : Cytochemical and ultrastructural changes in rat liver in experimental porphyria J. Lab. Invest, 17 : 171, 1967.
8) Novikoff, A.B. et al. : Golgi Apparatus and lysosomes. Fed. Proc, 23 : 1010-1022, 1964.
9) Hruban, Z., Spargo, B., Swift, H., Wissler, R.W., and Fleinfeld, R. Focal cytoplasmic degradation. Am J. Path, 42 : 657, 1963.
10) de Duve. C. : The lysosome concepts in Lysosomes, ed. by A.V.S. de Reuck and M.P. Cameron, Little Brown, pp. 1-31, 1963.
11) Arstilla, A. U., and Trum, B.F. : Studies on cellular autophagocytosis. Am J. Puth, 53 : 687-734, 1968.
12)
山山英智 : 滑面小胞體の形想·細胞學大系 2. 朝倉明唐, 東京, p.231-235, 1972.
13) Remmer, H., and Merker, H.J. : Science. 142 : 1657, 1963.
14) Jones, A.L., and Fawcett, D.W.,J. : Histochem, Cytochem, 14 : 215, 1966.
15)
山元寅男 : 滑面小胞體の微細構造·細胞 2 : 2-11, 1970.

 


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